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苯甲酸利扎曲普坦膠囊(欣渠)
來源：發(fā)布時間：2015-07-08點擊：20663次
欣渠（苯甲酸利扎曲普坦膠囊）
用于成人有或無先兆的偏頭痛發(fā)作的急性治療，不適用于預防偏頭痛，不適用于半身不遂或基底部偏頭痛患者基本信息
商品名 | 欣渠 | 藥品類型 | 處方藥、醫(yī)保 |
通用名 | 苯甲酸利扎曲普坦膠囊 | 用途分類 | 抗偏頭痛藥 |
目錄 | 1、成份 | 8、注意事項 | 15、藥代動力學 |
2、性狀 | 9、孕婦及哺乳期婦女用藥 | 16、貯藏 | |
3、適應癥 | 10、兒童用藥 | 17、包裝 | |
4、規(guī)格 | 11、老年用藥 | 18、有效期 | |
5、用法用量 | 12、藥物相互作用 | 19、執(zhí)行標準 | |
6、不良反應 | 13、藥物過量 | 20、批準文號 | |
7、禁忌 | 14、藥理毒理 |
成份：
苯甲酸利扎曲普坦，其化學名稱為: 3-[2-（二甲氨基）乙基]-5-（1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)吲哚苯甲酸鹽。其結構式：
分子式: C15H19N5·C7H6O2
分子量：391.47
性狀：
本品為膠囊劑，內容物為白色或類白色顆粒性粉末。
適應癥：
用于成人有或無先兆的偏頭痛發(fā)作的急性治療。不適用于預防偏頭痛。不適用于半身不遂或基底部偏頭痛患者。
規(guī)格：
5mg(以利扎曲普坦計)
用法用量：
口服給藥，一次5-10mg(1-2粒)，每次用藥的時間間隔至少為2小時，一日最高劑量不得超過30mg(6粒)、或遵醫(yī)囑。
不良反應：
本品有很好的耐受性，不良反應輕且時間短暫。主要的副作用是虛弱/易疲勞、嗜睡、有疼痛或壓迫感及眩暈。嚴重的心臟意外，包括在使用5-HT1激動劑后出現(xiàn)死亡，這些事件極少發(fā)生，報道的病人多伴有冠狀動脈疾?。–AD）危險因素先兆。意外事件有冠狀動脈痙攣、短暫性心肌缺血、心肌梗死、室性心動過速及室顫。
與服用利扎曲普坦相關的其它不良反應，以下部分通常臨床發(fā)生率很低，且是在開放性研究中報道的，所以不能確定利扎曲普坦在其中的因果關系：
1、綜合方面：少見的有寒戰(zhàn)、低熱、面部水腫、宿醉效應及腹脹。罕見的有高熱、鄰位靜電效應、暈厥及水腫/腫脹。
2、非典型感覺方面：常見的是熱/冷感。
3、心血管方面：常見的是心悸。少見的是心動過速、四肢發(fā)冷、高血壓、心律失常及心動過緩。罕見的是心絞痛。
4、消化系統(tǒng)方面：常見的是腹瀉及嘔吐。少見的是消化不良、口渴、胃酸反流、吞咽困難、便秘、胃脹及舌體腫脹。罕見的是厭食、食欲增加、胃炎、舌體麻痹及噯氣。
5、新陳代謝：罕見的是脫水。
6、肌肉骨骼方面：少見的是肌肉無力、肌肉僵直、肌肉痛、肌痛性痙攣、肌肉骨骼痛、關節(jié)痛及肌肉痙攣。
7、神經(jīng)學/精神病學方面：常見的是感覺遲鈍、記憶力減退、興奮及震顫。少見的是神經(jīng)過敏、眩暈、失眠、焦慮、抑郁、定向障礙、共濟失調、構音障礙、思維混亂、多夢、步態(tài)異常、易激惹、記憶缺陷、激動不安及感覺過敏。罕見的是感覺遲鈍、骨骼解體、運動不能、憂慮、運動過度、嗜睡及反射減弱。
8、呼吸系統(tǒng)方面：常見的是呼吸困難。少見的是咽炎、鼻部刺激、鼻充血、咽干、上呼吸道感染、打哈欠、呼吸道充血（尤鼻部）、鼻部發(fā)干、鼻出血及鼻竇病變。罕見的是咳嗽、呃逆、聲音嘶啞、流涕、噴嚏、呼吸急促和咽部水腫。
9、特殊感覺：少見的是視力模糊、耳鳴、眼干、眼部灼熱、眼疼、眼部刺激、耳痛及撕裂感。罕見的是聽覺過敏、嗅覺失真、畏光、幻視、眼癢及眼部腫脹。
10、皮膚及其附屬物：常見的是臉紅。少見的是出汗、瘙癢、出疹及風疹。罕見的是紅斑、痤瘡及對光過敏。
11、泌尿生殖系統(tǒng)：常見的是熱潮紅。少見的是尿頻、多尿及月經(jīng)失調。罕見的是排尿困難。
上市后經(jīng)驗:
在該部分列出的臨床實踐中已經(jīng)發(fā)生并自發(fā)報告至不同監(jiān)測系統(tǒng)的嚴重不良事件。對于上述不良反應項中的不良事件或過于普通不必說明的不良事件不再列出。由于引用的事件來自世界范圍內上市后用藥的自發(fā)報告，故事件發(fā)生頻率及其與服用利扎曲普坦的關系不能最終確定。
心血管：心肌缺血，心肌梗死（見警告）。
腦血管：腦卒中。
特殊感覺：味覺障礙。
全身：過敏反應：血管水腫（如面部水腫，舌腫脹，咽部水腫），哮喘，中毒性表皮溶解壞死。
禁忌：
1、禁用于局部缺血性心臟?。ㄈ纾盒慕g痛、心肌梗死或有記錄的無癥狀缺血）的患者。
2、禁用于有缺血性心臟病、冠狀動脈痙攣（包括Prinzmetal變異型狹心癥或其它隱性心血管疾病等）癥狀、體征的患者。
3、因本品能升高血壓，故不易控制血壓的高血壓患者禁用。
4、禁用于半身不遂或基底部偏頭痛患者。
5、禁止同時服用MAO抑制劑，禁止在停服MAO抑制劑2周內服用本品。
6、對本品或對任一活性成份過敏者禁用。
7、在服用本品治療的24小時內，禁止服用其他5-HT1激動劑，含有麥角胺或麥角類藥物如雙氫麥角胺、美西麥角等。
注意事項：
1、只用于治療確診的偏頭痛。
2、與5-HT1激動劑聯(lián)合應用時，已有報道利扎曲普坦給藥幾小時后發(fā)生嚴重心臟病意外，包括急性心肌梗死。另外有報道其它的5-HT1激動劑給藥后的幾小時內出現(xiàn)危及生命的心律紊亂及死亡。因偏頭痛患者使用5-HT1激動劑的范圍，這些事件的發(fā)病率已顯著降低，但仍應注意。本品禁用于未確診的冠狀動脈疾病（CAD）患者。
3、對于間斷的長期使用本品及存在冠狀動脈疾?。–AD）先兆等危險因素的病人，當需要使用本品時，推薦進行周期性間斷性的心血管系統(tǒng)評價。
4、病人若患有影響藥物吸收、代謝或排泄的疾病時應謹慎用藥。
5、腎功能損害患者中透析的病人應謹慎使用。
6、中度肝功能不全的病人應謹慎使用。
7、偏頭痛一次性發(fā)作，若病人對本品的首次劑量沒有反應，應在第二次給藥前進行重新診斷。
8、本品的化學特性能與黑色素結合并有可能蓄積導致中毒，長期用藥存在對眼睛影響的可能性，應注意監(jiān)測。
9、本品對于叢集性頭痛的安全性和有效性尚未建立。
孕婦及哺乳期婦女用藥：
由于對妊娠女性中沒有充分的控制很好的研究，所以只有對胎兒的利大于弊時才可以使用；藥物是否會在母乳中分泌尚不明確，哺乳期婦女應謹慎用藥。
兒童用藥：
本品用藥的安全性和有效性在兒科尚未明確，因此年齡在18歲以下的病人不推薦使用本品。
老人用藥：
本品在老年人（≥65歲）體內的藥代動力學與成年人相似，但老年人很少出現(xiàn)偏頭痛，本品在這類病人中使用的臨床經(jīng)驗是有限的；本品在治療老年性自主神經(jīng)痛方面（多半是男性患者）的安全性、有效性沒有確定。因此老年患者應謹慎用藥。
藥物相互作用：
1、由于普萘洛爾可使本品的血漿濃度增加70%，可在服用普萘洛爾同時服用本品5mg。
2、含麥角的藥物能延長血管痙攣反應，在服用本品24小時內不可同時服用含有麥角胺或麥角胺型藥物（如雙氫麥角胺、美西麥角）。
3、其它5-HT1激動劑可以累積血管痙攣的作用，不推薦在24小時內聯(lián)合服用本品和其它5-HT1激動劑。
4、如果臨床有正當理由準許本品與選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRIs)合用，應注意對病人進行密切觀察。
5、本品10mg與帕羅西汀同時服用后沒有發(fā)現(xiàn)兩者在臨床或藥理方面的相互作用。
6、本品不能與MAO-A抑制劑、非選擇性MAO抑制劑合用。
藥物過量：
臨床試驗中沒有關于利扎曲普坦過量應用的報道。服用本品40mg（一次給藥或分2次間隔2小時給藥），一般都可耐受。其最主要的不良反應是眩暈和嗜睡。當藥物過量，高血壓和其他一系列心血管疾病癥狀也會發(fā)生。當患者用藥過量時，應對患者進行胃腸的去污（例如用活性炭對胃進行沖洗），即使已觀察不到臨床癥狀，臨床和心電圖的監(jiān)測也應繼續(xù)至少12小時。血液或腹膜透析的效果尚不可知。
藥理毒理：
藥理作用：
利扎曲普坦對克隆人5-HT1B和5-HT1D 具有高度的親和力。對其它5-HT1受體和5-HT7受體親和力較低，對5-HT2、5-HT3、腎上腺素、DA、組胺、膽堿或BZ受體無明顯活性。利扎曲普坦激動偏頭痛發(fā)作時擴張的腦外、顱內血管以及三叉神經(jīng)末梢上的5-HT1B/1D，導致顱內血管收縮，抑制三叉神經(jīng)疼痛通路中神經(jīng)肽的釋放和傳遞，而發(fā)揮其治療偏頭痛作用。
毒理研究：
遺傳毒性
利扎曲普坦Ames試驗，V-79CHL細胞基因突變試驗、大鼠肝細胞堿性洗脫試驗、CHO細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性
雌性大鼠經(jīng)口給予利扎曲普坦100mg/kg/天（AUC相等于人最大推薦劑量30mg下暴露量的225倍），可見動情周期改變、交配延遲，未見影響劑量為10mg/kg/天（約為人最大推薦劑量下暴露量的15倍）。雄性大鼠在劑量高達250mg/kg/天（相當于人最大推薦劑量下暴露量的550倍）未見對生育力或生殖行為的影響。致畸敏感期試驗中，妊娠大鼠和家兔分別給予利扎曲普坦100和50mg/kg/天（分別相當于人最大推薦劑量下暴露量的225和115倍），可見胎仔體重和母體體重增量降低，未見影響劑量均為10mg/kg/天（相當于人最大推薦劑量下暴露量的15倍）。大鼠圍產期毒性試驗中，在劑量為100和250mg/kg/天時未見母體毒性，可見幼仔出生時和出生后前3天內死亡率增加，幼仔斷奶前和斷奶后體重增量降低，被動回避能力降低，未見影響劑量為5mg/kg/天（相當于人最大推薦劑量下暴露量的7.5倍）。
致癌性
小鼠和大鼠經(jīng)口給予利扎曲普坦劑量高達125mg/kg/天（分別相當于人最大推薦劑量下暴露量的150倍和240倍），連續(xù)給藥100和106周，未見腫瘤發(fā)生率增加。
藥代動力學：
本品口服后吸收完全。其平均絕對生物利用度大約為45%，達到平均最高血漿濃度(Cmax)大約1～1.5小時(Tmax)。未見偏頭痛發(fā)作對本品吸收或藥代參數(shù)的影響。食物對本品的生物利用度(F)沒有明顯的影響，但使達峰時間延遲了1小時。本品的血漿半衰期（t1/2）在男性和女性的平均值為2～3hr，其曲線下面積（AUC）女性比男性大約高30%，平均達峰濃度比男性約高11%，而達峰時間一致。多劑量給藥沒有發(fā)生蓄積效應。平均表觀分布容積(Vd)在男性大約為140L而女性為110L。該藥的血漿蛋白結合較低約為14%。
本品主要通過單胺氧化酶-A (MAO-A) 氧化脫氨基作用代謝為吲哚乙酸（對5-HT1B/1D 受體沒有活性），少量代謝為N-去甲基利扎曲普坦（一種對5-HT1B/1D 受體作用與母體復合物相似活性的代謝物，其血漿濃度大約為母體復合物的14%，）它們的消除率相似。其它較少的代謝物如N-氧化物、6-羥基復合物及6-羥基代謝物結合的硫酸鹽，對5-HT1B/1D受體均沒有活性。本品不抑制人肝細胞色素P450 3A4/5，1A2A，2C9，2C19和2E1，是P450 2D6的競爭性抑制劑，其抑制濃度卻要求極高水平，無臨床相關性。
單劑量口服10mg14C-利扎曲普坦后，120小時后總的放射活性累計在尿和糞便中分別為82%和12%?？诜o藥后，大約有17%進入血液循環(huán)。約有14%的藥物以原型從尿中排出，約51%的藥物以吲哚乙酸代謝物的形式排出，說明本品存在首過代謝。
本品在健康非偏頭痛老年人志愿者（年齡在65～77歲之間）的藥代動力學與在健康非偏
頭痛年輕志愿者（年齡在18～45歲之間）體內相似。
給輕、中度酒精性肝硬化引起的肝損害患者口服本品后的血漿濃度，輕度肝功能不全的患者與健康對照組相似，而中度肝功能不全的患者要比前二者高出大約30%。
腎功能不全的病人 （肌酐清除率為10～60mL/min/1.73 m2）本品的 AUC0-∞與健康人沒有明顯差異。而血液透析的病人（肌酐清除率< 2mL/min/1.73 m2），本品的AUC比正常腎功能患者要高出大約44%。
貯藏：
遮光，密封保存。
包裝：
鋁塑包裝。3粒/板，1板/盒，2板/盒，4粒/板，1板/盒。
有效期：
24個月。
執(zhí)行標準：
YBH06812006
批準文號：
國藥準字H20060352
參考資料：
欣渠（苯甲酸利扎曲普坦膠囊）說明書
文獻：
① ﹒劉紅﹒李國珍﹒葛泉麗﹒《非甾體抗炎藥的作用機制及進展》摘自于《實用醫(yī)技雜志》2003年4月第10卷第4期
②﹒于生元﹒《從宏觀到微觀認識頭痛》摘自于《中國疼痛醫(yī)學雜志》2014.20.（1）
③﹒李勇﹒《非甾體類抗炎藥作用機制及不良反應分析》摘自于《臨床合理用藥》2012年7月第5卷第7A期
④﹒韓喜梅﹒毛西京﹒滿玉紅﹒于挺敏﹒《曲坦類藥物對偏頭痛療效及副作用的Meta分析》摘自于《中國疼痛醫(yī)學雜志》2012.18.（2）
⑤﹒中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內科醫(yī)師分會疼痛和感覺障礙專委會﹒《中國偏頭痛防治指南》摘自于《中國疼痛醫(yī)學雜志》2016.22（10）
⑥﹒王飛﹒高麗﹒王永剛﹒《5-羥色胺參與偏頭痛的作用機制概述及展望》摘自于《廣東醫(yī)科大學學報》2018.34（2）
⑦﹒中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內科醫(yī)師分會疼痛與感覺障礙學組、中國醫(yī)藥教育協(xié)會眩暈專業(yè)委員會、中國研究型醫(yī)院學會頭痛與感覺障礙專業(yè)委員會﹒《前庭性偏頭痛診治專家共識（2018）》摘自于《中國疼痛醫(yī)學雜志》2018.24（7）
⑧﹒中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內科醫(yī)師分會疼痛與感覺障礙學組﹒《偏頭痛與抑郁障礙共病診治中國專家共識》摘自于《中國疼痛醫(yī)學雜志》2020.26（12）
⑨﹒魏競競﹒梁曉﹒付國靜﹒賈敏﹒陳倩﹒雷林﹒魯嵒﹒郭蓉娟﹒廖星﹒張允嶺﹒《全球藥物治療成人偏頭痛指南的系統(tǒng)評價》摘自于《中國循證醫(yī)學雜志》2020年11月第20卷第11期
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